清华新闻网3月27日电 如果把大脑比作处于精密运转中的自动驾驶汽车，小胶质细胞则像是车上关键的“智能车载维保系统”，它们平日里负责清理代谢垃圾、修补微小损伤，维持着神经网络的平稳运行，保障大脑这辆“自动驾驶汽车”的平稳行驶。但当其中的核心原件——惭贰贵2颁基因出现故障时，原本的保护机制就会陷入混乱：就如同汽车的控速系统失灵，汽车在加速时失控速度飙升，此时小胶质细胞切换到“狂飙”模式，引发神经炎症，这正是自闭症、阿尔茨海默病等脑疾病的重要成因。
3月25日，清华大学药学院丁胜团队在《免疫》（Immunity）杂志发表突破性研究，首次揭示控制小胶质细胞“加速-控速”平衡的关键开关，并成功从2400多种化合物中筛选出能够精准修复该系统的药物小分子叠惭厂265246。在动物实验中，这种新型颁顿碍2抑制剂如同为速度失控的汽车加装了“智能限速器”，使患病小鼠的脑部炎症消退，社交和记忆功能基本恢复正常。这一发现不仅为学界深入理解细胞周期蛋白调控非分裂细胞功能提供了崭新的实例，更为治疗十多种神经疾病提供了全新路径。
“想象一下，如果自动驾驶中的汽车控速系统失灵，加速时会发生什么？”丁胜用比喻解释团队的发现，“惭贰贵2颁基因就是小胶质细胞行驶速度控制的核心元件之一，它通过一套精密的蛋白质控制系统维持免疫平衡。”
研究团队通过基因编辑技术，在实验室培养的人源小胶质细胞中敲除惭贰贵2颁基因。失去这个“车速控制系统核心元件”的细胞随之陷入混乱：负责抑制过度反应的辫21蛋白产量锐减，而本该被约束的颁顿碍2激酶却异常活跃，这就好比控速系统的关键制动环节失效。更糟糕的是，颁顿碍2的过度活跃直接摧毁了搁叠蛋白——这个如同汽车“安全锁”的关键分子一旦缺失，就会在小胶质细胞被激活时彻底释放狈贵-κ叠信号通路，继而引发罢狈贵-α、滨尝-6等炎症因子的大规模爆发，如同自动驾驶汽车在速控系统失灵时进行加速，一定会横冲直撞，造成严重破坏。
正常小胶质细胞像纪律严明的“卫兵”，保障了大脑中正常的神经活动。惭贰贵2颁缺失的细胞则会转变为“暴徒”，对神经系统造成巨大破坏，分泌的炎症物质在正常水平的叁倍以上，这复现了自闭症患者脑部的典型病理特征。
要阻止这场细胞层面的“暴动”，关键在于修复失灵的“车速控制”系统。研究团队构建了独特的药物筛选平台：用荧光标记细胞状态并结合人工智能分析，对2404种化合物进行地毯式扫描。经过多轮筛选，一个代号叠惭厂265246的小分子脱颖而出。
“这个分子就像一把特制的钥匙。”丁胜解释道，“它能精准插入颁顿碍2激酶的活性口袋，这个机制的调控不像传统抗炎药那样全面压制免疫系统，从而不会影响其他正常细胞功能。”在细胞实验中，叠惭厂265246使炎症因子水平在12小时内恢复至正常范围，且未出现细胞毒性。
研究团队培育了具有自闭症样症状的惭贰贵2颁缺陷小鼠，这些小鼠不仅表现出严重的社交障碍，在水迷宫测试中也频频迷失方向。经过8周使用叠惭厂265246治疗，这群自闭症小鼠脑部的炎症因子风暴消退，它们开始主动嗅探同伴，寻找水迷宫平台的速度显着提升。更令人振奋的是，实验显示药物对小鼠没有造成体重减轻、脱发、血液学毒性等损伤。
具有抑制小胶质细胞过度激活作用的小分子叠惭厂265246的发现、机制解析与功能探索
“过去30年，神经疾病药物研发就像在黑暗中用猎枪打靶。”丁胜这样对比研究的意义，“而我们的发现是为这把猎枪提供了红外瞄准镜——颁顿碍2是精确到分子坐标的治疗靶点，药物小分子叠惭厂265246则是为此定制的子弹。”
这个比喻背后是双重突破：理论上首次证明细胞周期调控蛋白能指挥非分裂细胞的炎症反应，临床上则开辟了“一药多治”的可能性。这一研究不仅深化了对小胶质细胞免疫调控机制的理解，也为未来开发神经炎症相关疾病的精准治疗策略提供了科学依据。
清华大学药学院教授丁胜、副研究员马天骅为论文共同通讯作者，丁胜课题组博士后胡小丹为论文第一作者。清华大学药学院吴健晨、王佛霖、何客彰、谭彭丞、胡妍妍、杨媛媛、王丹和开睿生命科学研究院副研究员施璐为本研究提供了重要帮助。研究得到国家重点研发计划和北京市自然科学基金等的资助。
论文链接：
供稿：药学院
编辑：李华山
审核：郭玲
